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里程碑!阿尔茨海默病真凶或许就是它

发布时间:2019-07-11 08:33:30编辑:空中瑜伽网阅读次数:

编者按:本文是从“D?epTech深圳科技”(ID:MIT-TR),作者:沙,36氪转载授权。

非常忙人的一生。年轻的时候,忙着高考,努力中年时为了养家,这一次到老年,但病变爆发出最后的战役。其中几个,被称为终端疾病,阿耳茨海默氏病(早老性痴呆,AD)是其中。

研究人员数以万计的过去的一个世纪,希望能找到这种疾病的罪魁祸首,但结果却是在几个摇摆猜想和假设,其中比较主流的观点集中在淀粉样蛋白的积累和过度Tau蛋白的两个。

事实上,近年来,针对这两个假设的临床试验结果不理想,主要的药物开发公司有一个像石水槽,现在没有人知道去原是一个死胡同的方式,或只是因为脸是一个艰难的爬壁。

无法预防,也不能治疗老年痴呆症已成为一个温柔的绝症。药物研究和开发自我怀疑,周期的停止。

而就在近日,从桑福德 - 伯纳姆医学研究所(桑福德伯纳姆Prebys医学发现学院)和加州大学圣地亚哥分校的科学家们发表了他们在著名的重量级的Nature杂志上的研究结果,通过比较它们的健康人脑细胞阿尔茨海默氏病的患者的与基因组信息发现,编码β淀粉样蛋白前体蛋白APP基因发生了大量在阿尔茨海默氏症患者的神经细胞突变和重排的方法,其中一些所述突变是早老性痴呆独特阿尔茨海默患者中,和一些先前已知的基因突变的患者的结果与家族不谋而合。

不仅如此重要的球员之一,进一步分析推测,导致遗传性疾病引起形状的嵌合结构可能是逆转录酶。这是RNA的存在于具有逆转录活性可以是RNA作为模板,合成的DNA酶的病毒的部分。其原因是相反的顺序重新插入原来的基因组中,从而使基因组中的永久性改变,这是难以治愈艾滋病病毒和致病。

现在这个发现,称为阿尔茨海默氏病的治疗历史上的一个标志性事件。这一发现不仅成为β淀粉样蛋白沉积假说的有力证据,这意味着在过去的几十年的研究并没有白费,开发出更多的临床用药提供了慢性疾病的准则,这一比例仅为水煮汤杨,也许这时间我们才能真正激烈。

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眼睛布满抗议

阿尔茨海默氏症,俗称老年痴呆症,是一种缓慢进展的,持续性神经功能障碍的时间沿着恶化。主要发生在人65岁以上的疾病,并且随着年龄增大的风险增大,85年以上的约50%的人口风险。在一般情况下,诊断后平均存活时间为3-9年。

目前,仅在美国,约550万人患有老年痴呆症的疾病折磨,5000万人患有帕金森疾病折磨,在我国,阿尔茨海默氏症患者的数量每年约1000万,约30万个新病例。随着医疗条件的提升,人们越来越长寿,可预期的患者人数可能继续增长,因为需要后期高额的医疗费用和护理费用,这种疾病不仅是一个巨大的对家庭负担的社会。

1906年,德国精神病学家和病理学家Ailuo硅·阿尔茨海默首次发现并以他命名的疾病。迄今为止,已有超过一百年过去了,人们仍然没有成功神秘性这种疾病。

有健康的大脑相比,阿尔茨海默氏症患者会出现脑萎缩。在显微镜下,β-淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结在阿尔茨海默病患者的大脑清晰可见,其中,从所述结上的神经纤维是在细胞中过度磷酸化τ蛋白微管相关蛋白的积累和聚集。学术界普遍认为阿尔茨海默氏症的疾病,由于引起的β淀粉样蛋白错误折叠和Tau蛋白的积累。

当涉及到的淀粉样蛋白假说,我们不得不提到的APP基因。APP基因位于21号染色体上,其通过神经细胞膜编码跨膜蛋白,我。e。中,前淀粉样蛋白(APP)。这种蛋白质对神经元的生长,存活和毒素损伤后修复中起着非常重要的作用,β淀粉样蛋白实际上是APP多肽片段的一部分。

在细胞中,它们在蛋白质功能的完成后,酶往往被切成小片并随后变得代谢水解。然而,在某些特殊情况下,从β淀粉状蛋白质的APP蛋白质裂解既不是可溶的,也没有退化,神经细胞之间形成团块的积累,并最终导致疾病。

近几年,许多临床试验有β-淀粉样蛋白为目标,或试图阻止β淀粉样蛋白斑的分解形成,但结果不尽如人意。

击败,屡败屡战

几乎所有的制药巨头都只能想办法克服可怕的怪物,但似乎没有人查明其重要。

到2016年,经过几年的临床试验,制药巨头礼来(Eli Lilly公司)公司终于公布了其solanezumab阿尔茨海默氏症药物在III期临床试验以失败告终,而事实上,这并不是β淀粉样蛋白的第一例针对失败的,当然,是不是最后的情况下故障。

2017年10月,一个发表在“自然评论:药物发现”的文章,阿尔茨海默病药物分析失败2016年R&d的。文章AD终止字段59个项目(37公开了用于这种分析的足够信息),在研究项目机构88(61足够的公开信息),和五个根据各种类型患者招募为一体的机构市售药物分为八个类别,并以及单个病人的临床研究和开发的总投资消费计算数量。

研究人员发现,该项目不合格项目主要集中在淀粉样蛋白通路,Tau蛋白,这些神经递质免疫系统和神经大方向。在药物研究集中于淀粉样蛋白和Tau。属于该类别的机制尚不清楚,和胞饮作用的项目,因为巨噬细胞的机制,几乎没有临床研究计划的36%。

而强生,罗氏和其他门也阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病的药物发现受挫。五月2017年,当世界顶级的制药公司葛兰素史克(GSK)减少了研发在中国d中心,其中部分项目被终止,部分项目将被转移到其在美国的R&全球神经科学研究和开发活动d中心。

接连不断的坏消息,在2018年1月,世界上最大的制药公司辉瑞公司宣布,他们将结束目前正在进行的神经系统疾病的研究项目,专注于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病(帕金森氏病,PD)延迟的早期临床试验,我相,II的。

对于破坏的时候,似乎没有人能够抗拒时间的力量,没有人能回答的时代的挑战,甚至没有人知道这条路β淀粉样蛋白到底应不应该继续有针对性。

真相?结束?

充满秘密的生活,而且研究的领导者,从基因桑福德 - 伯纳姆医学研究所,Jerold春教授首先决定于β淀粉样蛋白最接近基因,APP基因启动。

结果出乎意料 - 这个看似简单的基因似乎喜欢“变”。通过测序和分析,研究人员发现,多达数千的APP版本,虽然健康的细胞,也有许多变化,但在最近相对而言与阿尔茨海默氏病的差距,算是小巫见大巫。可能的,并且每一个变体中,编码具有毒性蛋白。

在许多APP“克隆”,有一类单碱基突变,突变,其中在家族性阿尔茨海默病匹配已知的11个稀有突变。

对于健康的神经细胞在同一为什么有这么多的APP“克隆”不清楚。骏将被解释为,APP不同的“好”的性质混合在一起有助于提高学习,记忆等脑功能。同样,如果这些乌合之众聚集在一起,大脑最终将形成损伤。

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所以这个“改头换面”的超能力来自它?春和他的团队认为,逆转录酶在这个过程中发挥了关键作用。这是RNA的存在于具有逆转录活性可以是RNA作为模板,合成的DNA酶的病毒的部分。在一个典型的神经细胞,通过APP转录得到相应的RNA,并且通过APP的翻译得到的蛋白质随后。逆转录酶是可能在空隙俯冲转录和翻译,以完成RNA模板的逆转录,和合成的DNA插入到基因组中。但显然,逆转录酶“复制”,工作不达标的,这导致了多个版本的出现。

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如果后面的“麻烦制造者”真的逆转录酶,那么问题就变得更容易。由于HIV感染的治疗,药物阻断逆转录酶可视为基本手段,而目前的研究在这一领域的研究人员可以作为经验被看作并已取得了一些成功。

对于针对β淀粉样蛋白药物的开发经常会出现近期受挫的问题,春给出解释,“也许他们错过了数以百计的其他有毒物质,这些物质之间的差异可能是最小的,但它可能是白天和黑夜没有。“

很显然,现在填写研究人员发现“操作手册”,发现更多的变种和突变,更多的项目和临床试验将扩大。也许不久,阿耳茨海默氏病不再宣称自己是在生命的最后障碍,但如果那一刻真的来临的时候,不要忘了,无论成功还是失败谁付出代价的人,。

参考:

https://开头WWW。性质。COM /用品/ s41586-018-0718-6

https://开头WWW。sciencemag。组织/新闻/十一分之二千〇一十八/地标学习-显示脑细胞,改造,其-DNA,使全新的蛋白 - 也许火花

https://开头medicalxpress。COM /消息/ 2018-11-以前从未见过-DNA重组脑联。HTML

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